恶性程度高、患者预后差的胆管癌，尤其是肝门部胆管癌，是目前全球消化系统肿瘤研究领域的热点和难点，近期，这一治疗领域有了突破性进展，这将给缺乏有效治疗手段的胆管癌患者提供一种新的解决方案。
7月7日，天津医科大学南开临床学院（以下简称“南开医院”）王西墨团队联合中国医学科学院基础医学研究所黄波团队，在国际顶级学术期刊《Nature Biomedical Engineering》上发表一篇题为《Methotrexate-loaded tumour-cell-derived microvesicles can relieve biliary obstruction in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma》的文章，影响因子高达18.952，文章展示了中国科学家首创的载药囊泡治疗肿瘤技术的一项临床应用成果，其对胆管癌治疗表现出良好的安全性和有效性，由此，进展期胆管癌治疗方式取得重大突破。
王西墨团队表示，当前，载药囊泡治疗胆管癌技术已获批上市使用，这意味着，在全球范围内，针对失去手术机会的大多数胆管癌患者的治疗，中国科学家实现了“零”的突破。而作为中国自主创新的载药囊泡治疗肿瘤技术，在突破肿瘤治疗中的卡脖子问题方面，成为一个新的标杆和样本。这一技术目前已获准在全国多个城市上市使用，其为寻找治疗希望的胆管癌患者提供一个新选择，有望降低治疗费用的同时，改善患者生存质量，延长生命周期。
难以治疗的胆管癌
流行病学资料显示，全国恶性肿瘤发病率以年均3%-5%的速度递增，突出表现在消化道肿瘤。胆管癌在消化道肿瘤占比约3%，属于罕见病的一种，发病率相对不高，但恶性程度仅次于胰腺癌，对患者影响严重，病死率和手术复发率比例超过50%-70%，被视为另一个“癌王”。
一组统计数据显示，在美国，胆管癌每年新发病例约1万人左右，亚洲区域胆管癌患者更多，发病率约为十万分之三，其中，中国是世界上胆管癌发病率最高的国家之一，并逐年上升。目前尚未权威的流行病学数据统计，但临床界估计每年发病人数不少于10万人。
但针对胆管癌的治疗难度大、治疗手段有限、对患者危害大，让其成为临床界一个至今无法攻克的难点。
在生物学表现上，胆管位于胆汁引流和肝功能正常运转的关键位置，因为解剖位置特殊和胆管癌肿瘤组织的“外壳”坚硬，胆管癌尤其是肝门部胆管癌患者对放化疗均不敏感，一旦失去根治性手术机会，患者基本面临“无药可医”的局面，从而导致消瘦、乏力、营养不良、胃肠道梗阻等问题，生存质量差、生存周期短。
梗阻性黄疸是一类特殊的急腹症，如果形成急性梗阻性化脓性胆管炎，病人的死亡率将高达50%。现在癌性胆道梗阻发病率明显增加，这类病人一旦出现感染，病情更加凶险。
南开医院在治疗危重复杂的急腹症方面进行了多年的探索。首先是外科手术的微损伤化，自80年代南开医院以鲁焕章教授为代表的一代外科学家开创了内镜外科时代。逆行性胰胆管造影，以及经12指肠镜型胆管病变外科治疗的技术。得以推广应用。培养了一批精通12指肠镜的外科专家，达到了通过微创的方式解除胆道梗阻的目的。近三年来，南开医院肝胆外科张大鹏教授团队，推动了应用腹腔镜微创外科技术治疗肝胆胰肿瘤的新阶段，完全腹腔镜胰12指肠切除术，完全腹腔镜各类肝脏切除术，已经成为常规，甚至能够完全腔镜下完成合并肝切除的胰12指肠切除，极大的减小了手术对病人的损伤，减少手术损伤，对肿瘤病人的意义极其重大。南开医院在不断减小手术创伤的同时，着力探索中西医结合的围手术期，快速康复方式，南开医院团队将围手术期快速康复的，中西医结合治疗经验，写入了美国外科医师协会教科书施瓦茨外科学。
载药囊泡技术的新突破
文章第一作者、南开医院张晖主任也指出，目前国内外均没有针对胆管癌治疗的标准化疗方案，仅有专家共识。现有专家共识推荐的首选治疗方案为手术切除，但因胆管癌患者前期症状表现不明显，当出现梗阻性黄疸明显症状就诊时，胆管癌大都进展到中晚期阶段，此时仅有20%不到的患者有根治性手术的机会。而胆管癌尤其是肝门部胆管癌手术难度大、危险性高，对医生技术水平要求极高，并非所有医院都可开展。目前针对中晚期胆管癌的的胆管腔内治疗，只能通过放置导管或支架解决胆道梗阻，并没有针对肿瘤本身的治疗。
“临床上目前只能用胰腺癌或消化道肿瘤的化疗方案对其进行治疗，且疗效不佳，故无法成为公认的标准治疗方案。”张晖介绍，长期以来，临床界不断探索新治疗方法，希望改善这种临床治疗格局，但均难达满意疗效。而其治疗费用，如果具备手术指征手术费用和后续治疗费用约在20-30万左右，若这一医疗新技术展开应用后，有望降低患者治疗成本。
现代外科诸多里程碑式的重大事件都是对手术病人机体的调节，中国科学家创新研发出的载药囊泡治疗肿瘤技术，已开展了为期5年的临床转化。2015年，天津市南开医院开展了载药囊泡治疗胆管癌的临床转化，该团队以20例晚期肝门部胆管癌患者作为研究对象（该类型患者生存期一般在3-6个月），经治疗后的临床研究结果显示，约30%的患者影像学显示胆道梗阻部分缓解，约有50%患者首次疗程治疗后黄疸症状减轻、肝功能有所恢复，排便颜色由陶土色转为正常的黄色，随访患者中生存期最长达到21个月，大部分患者饮食状况、生活质量均有所改善。在安全性方面，患者血常规、肝肾功能均无明显变化，无腹痛、恶心、呕吐等其它不适症状，安全性表现良好。
载药囊泡治疗肿瘤技术是一项基于细胞外囊泡来源的、具有天然特性的创新性肿瘤治疗技术，它将来源于肿瘤细胞的囊泡，与微量的化疗药物结合后，将化疗药物富集于囊泡内，并激活免疫反应，用于恶性肿瘤的治疗。这是一项集生物化疗和免疫治疗为一体的新型抗肿瘤技术，也是当前全球范围内热门的将细胞外囊泡用于肿瘤治疗方案中，临床转化进展最迅速且具独创性的技术之一。
正是由于载药囊泡独特的作用机制，即既有化疗药物的部分作用，又有生物载体的特性，更是动员机体免疫大军中性粒细胞，并巧妙利用胆管癌部位极为狭小的空间，最终对梗阻性胆管癌产生出不同寻常的疗效。
该技术主要研究者之一、王西墨教授表示，“载药囊泡治疗胆管癌技术”已展现良好的安全性和有效性，这项全球首创的新技术，让全球胆管癌胆道腔内治疗实现了“0”到“1”的突破，随着后续样本量的扩大和方案的逐步优化升级，未来有望成为一线的胆管癌治疗方案，改变当前胆管癌缺乏有效治疗手段的临床格局，代表中国走在全球胆管癌治疗的前列。
胆管癌只是载药囊泡治疗肿瘤技术的适应症之一，据介绍，该技术的产品管线已涵盖恶性胸腔积液、恶性腹水、肺癌、食管癌等实体瘤及其并发症。其对肿瘤细胞杀伤的作用机制研究和临床转化成果，已获国际20余篇国际顶级学术期刊刊登，此前，这一技术针对恶性胸腔积液的临床转化成果，成为国内多年来极少数获《Science》子刊《Science Translational Medicine》封面推荐的文章之一，证实了技术的科学性、前沿性和创新性。该技术临床转化进展迅速，目前已作为一项成熟的技术，在湖北、河北、安徽、湖南、山东、深圳、天津等7省市获批上市，开展临床应用，为中国患者提供一种全新的治疗手段。
新闻背景：
载药囊泡治疗肿瘤技术治疗胆管癌的详细技术原理：
具体来解释，在前期多年的临床转化基础上，载药囊泡研发团队进一步发现，载药囊泡能够使得胆管癌细胞像吹气球一样，不断胀大直至细胞爆裂，此为一种炎症性细胞死亡形式，称为细胞焦亡（Pyroptosis），其导致细胞内容物全部释放进而引发强烈的炎症反应。在上述文章中，该团队研究发现，胆管癌细胞高表达一种细胞打孔蛋白GSDME的前体，载药囊泡能够将GSDME从前体状态转化为具有活性形式的打孔蛋白分子，进而在胆管癌细胞表面打孔，引发细胞焦亡。然而，胆管癌瘤组织坚硬致密，胆管癌细胞四周均有一层致密的网状结构成分（医学上称之为细胞外基质）包裹着细胞，即便载药囊泡能够高效杀伤胆管癌细胞，但囊泡又如何能够克服网状结构的阻碍，从而接触到癌细胞，进而杀伤它们？意想不到的是，其背后的机理却是免疫。
研发团队证实载药囊泡也是一种免疫疗法，但与当前的PD-1抗体、CAR-T细胞（均是利用T细胞去杀肿瘤细胞）免疫疗法不同，载药囊泡利用中性粒细胞达到抗肿瘤免疫治疗的效果。人体内数量最庞大的免疫细胞就是中性粒细胞，其在人体血液中循环流动，寿命仅为7-9个小时。正常机体每天死亡的中性粒细胞在10亿数量级以上，但一旦有病原体入侵，成千上万的中性粒细胞聚集到感染部位，将病原体清除，同时又不可避免地对周围的细胞外基质成分进行破坏。
该团队研究发现，载药囊泡到达胆管癌瘤体上方的胆管腔时，大量的中性粒细胞被募集过来，进而对胆管癌细胞周围的基质进行破坏，裸露出一个一个的癌细胞，使得它们能够被载药囊泡接触，进而被杀灭即所发现的焦亡。胆管癌细胞的焦亡，则进一步刺激中性粒细胞，使得后者也对癌细胞进行攻击，此即为免疫细胞杀伤肿瘤细胞。那么，载药囊泡又是如何招募中性粒细胞？黄波团队证实了两条途径：首先载药囊泡包含UDPG（尿苷二磷酸葡萄糖），其次载药囊泡含有补体C5（一种血清蛋白质），两者均能够直接趋化中性粒细胞。另外，胆管癌细胞焦亡时，所释放的致炎因子，亦能有效吸引中性粒细胞。这样，通过多种途径所招募的中性粒细胞实施对胆管癌细胞的二次杀伤。
